Una investigació liderada per Jordi Surrallés, director del Servei de Genètica de l'Hospital de Sant Pau ha identificat una nova síndrome genètica causada per mutacions en les dues còpies del gen FANCM -les anomenades mutacions bial·lèliques-. Els resultats, publicats a Genetics in Medicine la revista oficial de l'American College of Medical Genetics, del grup Nature, suggereixen que aquestes mutacions predisposen a l'aparició precoç de tumors i de toxicitat a la quimioteràpia.

En l'article, el primer signant del qual és l'investigador Massimo Bogliolo, contractat del CIBERER en el grup d’investigació que lidera Jordi Surrallés, s'han analitzat mutacions bial·lèliques en el gen FANCM en tres individus. Tot i que el nombre de pacients en aquest tipus d'estudis és sempre baix, en tractar-se de malalties rares, s'ha observat que van desenvolupar càncer d'aparició precoç i toxicitat a la quimioteràpia però no presentaven cap malformació congènita o fenotip hematològic que pogués suggerir que estaven afectats per l'anèmia de Fanconi, malaltia rara que afecta un de cada 100.000 nens. Fins al moment es pensava que el gen FANCM estava relacionat amb aquesta malaltia, ja que el 2005 es va observar la mutació bial·lèlica en un pacient d'anèmia de Fanconi.

En un altre article publicat en el mateix volum de la revista, en què han participat investigadors del grup del doctor Surrallés i del grup d’investigació que lidera Javier Benítez al CNIO i al CIBERER, s'ha confirmat que dones amb mutacions bial·lèliques en el gen FANCM tampoc desenvolupen anèmia de Fanconi, però sí que presenten un major risc de càncer de mama, toxicitat a la quimioteràpia i fragilitat cromosòmica. Aquest últim article ha estat coordinat per Paolo Peterlongo, de l'Institut d'Oncologia Molecular de Milà (Itàlia) i hi participen diversos hospitals i centres de recerca d'Itàlia, Alemanya, Espanya i Suècia.

"Fins ara es pensava que les mutacions bial·lèliques al gen FANCM causaven anèmia de Fanconi, però hem demostrat que no és així, ja que entre els dos treballs reportem 8 pacients amb aquestes mutacions i cap d'ells té anèmia" afirma Jordi Surrallés. Els pacients, però, presentaven càncer a edats molt primerenques i toxicitat a la quimioteràpia. Per això, davant la nova síndrome, els autors recomanen modificar el seguiment clínic dels pacients amb mutacions bial·lèliques a FANCM i prendre precaucions a l'hora d'utilitzar quimioteràpia i tractaments de radiació per la toxicitat aguda que els poden provocar.

Estudi genètic de complementació

Per al treball, els investigadors han dut a terme estudis funcionals de complementació, un tipus d'anàlisi molt important en projectes de seqüenciació massiva en els quals hi ha diversos gens amb mutacions i no està clar quins són els causants de la malaltia. Les cèl·lules del pacient tenen un fenotip clar d'hipersensibilitat química a l'DEB, un agent que danya el DNA (les cèl·lules del pacient no sobreviuen bé a dosis altes de DEB). En canvi, quan es transfereix una còpia sana del gen FANCM dins de les cèl·lules del pacient amb l'ajuda d'un virus (mitjançant transducció lentiviral) s'observa com es reverteix aquest fenotip i les cèl·lules es comporten com si fossin sanes (resposta similar a les derivades d'un donant sa). Aquest estudi funcional és la demostració genètica que el gen causant de la malaltia és FANCM i, per tant, que les mutacions observades en aquest gen són patogèniques.

Més informació, articles de referència

Biallelic truncating FANCM mutations cause early-onset cancer but not Fanconi anemia. (http://www.nature.com/doifinder/10.1038/gim.2017.124

Individuals with FANCM biallelic mutations do not develop Fanconi anemia, but show risk for breast cancer, chemotherapy toxicity and may display chromosome fragility (http://www.nature.com/doifinder/10.1038/gim.2017.123)