Amb l'entrada del segle XXI, l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau va iniciar un important procés per establir-se en el seu tercer emplaçament des que va néixer fa més de 600 anys. El nou Hospital es va començar a construir l’any 2000 a la part nord del recinte de Sant Pau, a la cantonada dels carrers Mas Casanovas i Sant Quintí, per donar resposta a les noves necessitats sanitàries. Aquest edifici està format per un bloc principal que acull bàsicament l'activitat ambulatòria (36.022 m²) del qual es despleguen com a dits quatre blocs d'hospitalització (46.878 m²).

En la seva funció assistencial destaquen múltiples activitats, algunes d'elles considerades de referència en el seu àmbit d'actuació. Anualment s'atenen més de 35.500 malalts ingressats i unes 160.000 urgències. A les consultes externes es fan cada any més de 460.000 visites i a l'Hospital de Dia s'atenen més de 97.000 usuaris. Disposa de 135 punts d'hospital de dia, 548 llits i 22 quiròfans.

La docència duta a terme a l'Hospital té un gran abast: Unitat Docent de la Facultat de Medicina de la Universitat Autònoma de Barcelona, Escola Universitària d'Infermeria, participació al programa de formació sanitària especialitzada, estades formatives, formació continuada, etc.

L'activitat en l'àmbit de la recerca el situa com un dels centres hospitalaris més importants d'Espanya del qual donen testimoni el nombre de treballs publicats i el seu factor d'impacte, el nombre i la qualitat dels projectes subvencionats i les beques obtingudes. Des de 2009, els esforços de l'Institut de Recerca i d'altres nou entitats del seu entorn van convergir en la creació de l'Institut d'Investigacions Biomèdiques Sant Pau (IIB Sant Pau), acreditat pel Ministeri de Ciència i Innovació des de principis de 2011.

L'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau està governat pel Patronat de la Fundació de Gestió Sanitària, on hi són representats la Generalitat de Catalunya, l'Ajuntament de Barcelona i l'Arquebisbat de Barcelona.