Investigadors del CIBER de Malalties Cardiovasculars (CIBERCV) a l'Institut de Recerca Biomèdica Sant Pau (IIB Sant Pau) i a l'Institut de Recerques Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC) han analitzat la contribució del receptor nuclear NOR-1, a l'avanç de l'aneurisma aòrtic abdominal (AAA), gràcies a la creació de models de ratolí transgènics. D'aquesta manera, obren una nova via per a avançar en el coneixement dels mecanismes patològics d'aquesta malaltia, així com per a l'experimentació de nous fàrmacs dirigits al seu tractament.

L'aneurisma aòrtic abdominal és una afecció comuna i potencialment mortal que consisteix en una dilatació localitzada i permanent de l'aorta abdominal, la prevalença de la qual pot afectar el 6-9% dels homes de més de 65 anys. Amb el temps, el diàmetre aòrtic tendeix a expandir-se i s'incrementa el risc de ruptura, que provoca entre l'1% i el 2% del total de morts per qualsevol causa.

Malgrat l'alta morbiditat i mortalitat per aquesta patologia, fins el moment cap tractament farmacològic ha demostrat limitar el creixement o el risc del trencament de l'aneurisma, i la comprensió de la biologia de la malaltia és incompleta, per la qual cosa el desenvolupament de models animals en els quals estudiar aquests mecanismes patològics i experimentar teràpies és un desafiament per a la medicina vascular.

En aquest camí, els investigadors del CIBERCV han desenvolupat dos models de ratolí transgènics que sobreexpressen NOR-1 humà en l'aorta, en els quals han confirmat que l'augment de l'expressió d'aquest receptor condueix a la modulació de múltiples gens i processos biològics associats amb la malaltia aneurismàtica.

Inflamació, remodelat, estrès oxidatiu vascular i alteració gènica

“En els teixits vasculars, NOR-1 sol ser present en nivells baixos, però la seva sobreexpressió pot ser induïda per múltiples senyals i modula gens involucrats en la inflamació, l'estrès oxidatiu i el remodelat de la matriu extracelul·lar”, explica José Martínez González, un dels coordinadors d'aquest estudi.

En aquests ratolins transgènics, els investigadors van demostrar que la sobreexpressió de NOR-1 provocava la formació d'aneurismes greus. “L'alteració de l'expressió d'aquest receptor en les cèl·lules del múscul llis vascular va potenciar la infiltració de cèl·lules inflamatòries, la dilatació aòrtica i, finalment, la formació d'aneurismes”, assenyala Cristina Rodríguez Sinovas, que ha codirigit aquest treball.

A més, “vam mostrar que NOR-1 en la paret vascular amplifica la resposta a l'hormona angiotensina II (Ang II), un mediador crític en la patologia aneurismàtica, i altera l'expressió d'una sèrie de gens que es relacionen amb la formació d'aneurismes”. En aquest sentit, els investigadors apunten la necessitat de nous estudis per a determinar els gens estructurals que fan de NOR-1 un facilitador clau del procés aneurismàtic.

“El treball demostra que aquests models de ratolí transgènic recapitulen bona part dels aspectes clau d'aquesta patologia en humans i validen la seva utilització com a nous models preclínics per a l'estudi d’aquesta malaltia, confirmant també la seva utilitat per a assajos amb nous fàrmacs”, conclou Laia Cañes, primera signant de la recerca.

Aquest treball, publicat en la revista Hypertension, ha estat liderat per José Martínez González, investigador de l'Institut de Recerques Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC), i Cristina Rodríguez Sinovas, de l'Institut de Recerca Biomèdica Sant Pau (IIB Sant Pau), i s'ha desenvolupat en col·laboració amb Ana María Briones, de la Universitat Autònoma de Madrid, tots ells investigadors del CIBERCV.

Article de referència:

Cañes L, Martí-Pàmies I, Ballester-Servera C, Alonso J, Serrà E, Briones AM, Rodríguez C, Martínez-González J. High NOR-1 (Neuron-*Derived Orphan Receptor 1) Expression Strengthens the Vascular Wall Response to Angiotensin II Leading to Aneurysm Formation in Mice. Hypertension. 2021 Feb;77(2):557-570. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16078. Epub 2020 Dec 28. PMID: 33356402.