Investigadors de l'Institut de Recerca de l'Hospital de Sant Pau i de la Universitat Autònoma de Barcelona participen en un estudi multicèntric que ha descobert dos gens implicats en la síndrome de Bloom, una malaltia rara caracteritzada per baixa estatura, immunodeficiència i predisposició a leucèmia, limfoma i tumors sòlids.

Un estudi internacional publicat a la revista American Journal of Human Genetics ha identificat dos gens, TOP3A i RMI1, relacionats amb el retard de creixement prenatal i microcefàlia, amb un fenotip similar al de la síndrome de Bloom (BLM). En l'estudi, coordinat per Andrew Jackson, MRC Institute of Genetics & Molecular Medicine, University of Edinburgh, han participat els grups dirigits per Karen Heath (INGEMM, IdiPAZ, Hospital La Paz, Madrid) i Jordi Surrallés (IIB Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona i director del Servei de Genètica de l’Hospital de Sant Pau), integrants dels grups CIBERER U753 (liderat per Pablo Lapunzina) i U745 (liderat pel mateix Jordi Surrallés), respectivament. En la realització d'aquest treball han col·laborat així mateix endocrinòlegs pediàtrics de l'Hospital 12 de Octubre. Aquest treball representa un bon exemple de dos grups CIBERER treballant junts amb les seves àrees de coneixement i posteriorment col·laborant amb altres investigadors internacionals.

Els autors d'aquesta investigació van aplicar tècniques de seqüenciació massiva de exomes per a l'anàlisi molecular de pacients amb un retard sever del creixement (des de l'etapa prenatal) i microcefàlia. Mitjançant aquestes tècniques i compartint dades clíniques i genètiques a través de la plataforma GeneMatcher, els autors van identificar 10 famílies amb mutacions bialélicas en el gen TOP3A. El gen TOP3A codifica la topoisomerasa III alfa (TopIIIα), que s'uneix a BLM com a part del complex de la proteïna BTRR i promou la dissolució de les unions dobles de Holliday que tenen lloc durant la recombinació homòloga. Les mutacions identificades en TOP3A redueixen substancialment els nivells cel·lulars de la proteïna TopIIIα i en conseqüència, les cèl·lules dels subjectes mostren taxes elevades de "SCE" (Sister chromatid exchange). La recombinació d'ADN no resolta i / o els estats intermedis de replicació persisteixen en la mitosi el que condueix a defectes de segregació cromosòmica i inestabilitat del genoma, que probablement expliquen la restricció de creixement observada en aquests pacients i en la síndrome de Bloom. Igualment, els pacients amb mutacions bialèliques de TOP3A presenten característiques clíniques de disfunció mitocondrial, una observació consistent amb la funció addicional de TopIIIα a la decatenació de l'ADN mitocondrial, reportada recentment. En resum, les troballes s'estableixen les mutacions en TOP3A com una causa addicional de talla baixa d'inici prenatal associada a un augment de SCE i impliquen a l'afectació de l'activitat de desconcatenació del complex BTRR en la seva patogènesi.

Article de referència:

“Mutations in TOP3A cause a Bloom’s syndrome-like disorder.” Martin CA, Sarlós K, Logan C, Singh Thakur R, Parry D, Bizard AH, Leitch A, Cleal L, Shaukat Ali N, Al-Owain MA, Allen W, Altmüller J, Aza-Carmona M, Barakat BAY, Barraza-García J, Begtrup A, Bogliolo M, Cho MT, Cruz-Rojo J, Mundi Dhahrabi HA, Elcioglu NH, GOSgene, Gorman GS, Jobling R, Kesterton I, Kishita Y, Kohda M, Quesne Stabej PL, Jassim Malallah A, Nürnberg P, Ohtake A, Okazaki Y, Pujol R, Ramirez MJ, Revah-Politi A, Shimura M, Stevens P, Taylor RW, Turner L, Williams H, Wilson C, Yigit G, Zahavich L, Alkuraya FS, Surralles J, Iglesias A, Murayama K, Wollnik B, Dattani M, Heath KE, Hickson ID, Jackson AJ. Am J Hum Genet: doi: